Apžvalga

Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) – tai lėtai augantis baltųjų kraujo kūnelių (limfocitų) vėžys, dažniausiai nustatomas vyresnio amžiaus žmonėms ir retai jaunų žmonių tarpe.

Sergant LLL supiktybėja ne visi leukocitai, o tik tam tikras jų tipas – B limfocitai. Normaliai B limfocitų gamyba prasideda kaulų čiulpuose, brendimas vyksta limfmazgiuose, o subrendę B limfocitai patenka į kraujotaką ir dalyvauja kovojant su infekcija. LLL metu subrendę B limfocitai gaminami nekontroliuojamai, dėl to ilgainiui iš limfmazgių bei kaulų čiulpų „išstumiami“ sveiki limfocitai, tad galų gale sutrikdoma ir pagrindinė šių kraujo ląstelių funkcija, t.y. limfocitai praranda gebėjimą kovoti su infekcija. Maždaug 5% pacientų piktybinių pokyčių gali įvykti ir kituose limfocitų tipuose: T limfocituose arba NK ląstelėse. Tokiu atveju pasireiškia liga, panaši į B limfocitų LLL.

LLL gali pasireikšti labai įvairiai. Vieniems žmonėms liga vystosi lėtai. Tokiems pacientams, kuriems nustatomi tik minimalūs kraujo kūnelių skaičiaus pokyčiai (padidėjęs limfocitų skaičius, tačiau nepakitę eritrocitų, neutrofilų ir trombocitų rodikliai), liga daugelį metų gali išlikti stabili. Kitiems LLL sergantiems pacientams gali būti nustatomos greičiau besivystančios, agresyvesnės ligos formos – tuomet LLL ląstelės ima kauptis kaulų čiulpuose ir kraujyje, o kitų kraujo kūnelių skaičius ima reikšmingai mažėti dėl to, kad slopinami kaulų čiulpai. Tokiais atvejais gali imti didėti limfmazgiai, blužnis, organizmas praranda gebėjimą gaminti antikūnus, kurių reikia kovai su infekcija, todėl žmogus pradeda dažnai sirgti infekcinėmis ligomis.

Nemažai daliai pacientų, sergančių LLL, gali neprireikti gydymo, jeigu liga pasireiškia tik minimaliais pokyčiais ir be jokių simptomų. Tuomet pacientai aktyviai stebimi. Likusiai daliai gydymas reikalingas. Paprastai jo tikslas – ne išgydyti ligą, o pakoreguoti kraujo rodiklius, sumažinti ligos simptomus, pagerinti paciento gyvenimo kokybę bei prailginti bendrą išgyvenamumą.

Paplitimas

LLL – vyresnių žmonių liga, labai retai nustatoma ir vaikams ar jauniems žmonėms. Dažniausiai LLL serga vyresni nei 60 metų žmonės, o vidutinis amžius diagnozės nustatymo metu – 70 metų. Vyrai LLL serga šiek tiek dažniau nei moterys.

Priežastys

Tikslios LLL atsiradimo priežastys nėra žinomos. Pacientams, sergantiems LLL, nustatomi genetinės medžiagos (DNR) pokyčiai (mutacijos), sutrikdantys normalią limfocitų gamybą, dėl ko ima gamintis nenormalūs, pakitę limfocitai. Šie limfocitai neatlieka savo funkcijų (t.y. nekovoja su infekcijos sukėlėjais), be to sutrinka ir jų gamybos reguliacija – ji tampa nekontroliuojama.

Nors žinoma, kad LLL yra nepaveldima liga, o genetinės medžiagos pokyčiai yra įgyjami gyvenimo eigoje, nustatyta, kad rizika susirgti LLL artimiems giminaičiams yra padidėjusi. Mokslininkai dar nenustatė dėl ko atsiranda ligai būdingi genetinės medžiagos pokyčiai, tačiau manoma, kad tam reikšmės gali turėti ir tam tikri aplinkos veiksniai.

Požymiai

LLL požymiai vystosi lėtai. Dažniausiai ankstyvų stadijų metu liga nepasireiškia simptomais, neveikia paciento savijautos ir yra nustatoma tik atsitiktinai atlikus kraujo tyrimus. Tačiau simptomatika ilgainiui išryškėja. Dažnai nustatomi mažakraujystės požymiai: greitas nuovargis, energijos stoka, išblyškimas. Neretai pasireiškia ir bendriniai simptomai: svorio kritimas, karščiavimas, apetito stoka ar naktinis prakaitavimas.

Kiti reikšmingi LLL bruožai:

• Limfmazgių padidėjimas (limfadenopatija). Didžiajai daliai pacientų nustatomas neskausmingas limfmazgių padidėjimas. Dažniausiai pažeidžiami kaklo, viršraktikauliniai ar pažastų limfmazgiai. Kai kuriems pacientams limfmazgiai labai padidėja, todėl gali atsirasti spausdimo į kitus organus reiškiniai, pvz., virškinamajame trakte padidėję limfmazgiai gali sąlygoti virškinimo problemų atsiradimą, o limfadenopatija šalia šlapimo takų gali sutrikdyti normalų šlapimo nutekėjimą.
• Blužnies ir kepenų padidėjimas. Maždaug pusei LLL sergančių pacientų nustatomas blužnies ar kepenų padidėjimas. Dėl blužnies padidėjimo pacientas gali justi diskomfortą kairėje pašonėje, be to skrandžio spaudimas gali sukelti ankstyvo sotumo jausmą.
• Pasikartojančios infekcijos. Jos pasireiškia dėl to, kad LLL metu besigaminantys pakitę B limfocitai neatlieka normalių savo funkcijų, t.y. negamina antikūnų, dalyvaujančių kovojant su infekcija. Taip pat LLL gali sutrikdyti kitų leukocitų, t.y. neutrofilų gamybą kaulų čiulpuose, o jie taip pat labai svarbūs kovoje su infekcija (ypač, kai infekciją sukelia bakterijos). Tuomet gali pasireikšti odos, plaučių ar kitų organų infekcijos.

Diagnostika

Dažniausiai LLL įtariama, kai atsitiktinai atlikus bendrą kraujo tyrimą vyresnio amžiaus pacientui nustatomas padidėjęs limfocitų skaičius. Toliau atliekami detalesni kraujo tyrimai, kuriais siekiama nustatyti limfocitų skaičiaus padidėjimo priežastis ir piktybinių ląstelių kilmę.

LLL diagnozuojama, kai kraujyje nustatoma, kad limfocitų skaičius viršija 5 x 109/l ir šie limfocitai yra vienodi, t.y. kilę iš vienos supiktybėjusios kaulų čiulpų ląstelės (dar vadinami monokloniniais).

Tam, kad būtų galima nustatyti, ar limfocitų skaičius padidėjęs dėl jų supiktybėjimo (kai limfocitai kyla iš vienos piktybinės ląstelės – monokloniniai) ar dėl kitų priežasčių, atliekamas imunofenotipavimas. Tai – tyrimas, kurio metu tiriami ant limfocitų paviršiaus esantys specifiniai žymenys (molekulės), leidžiantis atskirti pakitusius limfocitus (bei nustatyti jų kiekį) nuo normalių.

Dažnai nustačius šiuos pokyčius papildomai atliekami kaulų čiulpų tyrimai, padedantys patvirtinti ligos diagnozę, be to šį tyrimo metodą galima panaudoti ir vėliau, vertinant ligos eigą ir gydymo efektyvumą.

Vis tik, įsidėmėtina, kad kaulų čiulpų tyrimas nėra būtinas šios ligos diagnostikai. Diagnozavus LLL gali būti atliekami ir vaizdiniai tyrimo metodai (pvz., kompiuterinė tomografija), kuriais siekiama įvertinti ligos išplitimą organizme. Apibendrinant, LLL diagnostikai yra svarbūs tyrimai, kurių tikslas:

• Nustatyti kraujo kūnelių skaičių. Tam pakanka bendrojo kraujo tyrimo, kuriame nustatomas padidėjęs limfocitų skaičius.
• Nustatyti pagausėjusių limfocitų tipą. Čia savo nišą turi imunofenotipavimas (tėkmės citometrija), kurio metu nustatomas limfocitų tipas (t.y. B ar T limfocitai), taip pat ar jie leukeminiai, ar pagausėję dėl kitų – nevėžinių – priežasčių.
• Nustatyti genetinius pokyčius. Tam atliekami citogenetiniai tyrimai, kuriais ieškoma chromosomų pokyčių, leidžiančių numatyti ligos eigą.

Kraujo tyrimai

• Bendras kraujo tyrimas. Be kiekybinių limfocitų pokyčių jo metu (progresuojant ligai) gali būti nustatytas sumažėjęs eritrocitų skaičius (anemija), sumažėjęs neutrofilų skaičius (neutropenija), o dar labiau pažengusios ligos atveju – ir sumažėjęs trombocitų skaičius (trombocitopenija).
• Kaulų čiulpų aspiracija ir trepanobiopsija. Kaip jau minėta, kaulų čiulpų tyrimai nėra būtini, norint diagnozuoti LLL, tačiau praverčia vertinant ligos eigą ir gydymo efektyvumą. Jų metu specialias instrumentais paimamas nedidelis kiekis skystosios kaulų čiulpų dalies (t.y. atliekama aspiracija) ir/arba nedidelis kaulo gabalėlis su kaulų čiulpais (biopsija). Tyrimas leidžia įvertinti mikroskopinius kaulų čiulpų pokyčius, juos sudarančias ląsteles. Paėmus kaulų čiulpų mėginį toliau atliekamas citomorfologinis tyrimas ir imunofenotipavimas.

Kraujo arba kaulų čiulpų tyrimai

• Citomorfologinis tyrimas – jo metu mikroskopuojant vertinamos tokios kraujo ar kaulų čiulpų ląstelių savybės kaip jų skaičius, dydis ir išvaizda. LLL atveju kraujyje ieškoma mažų, pakitusių, ligai būdingą vaizdą turinčių limfocitų. Tiriant kaulų čiulpus taipogi vertinamas pakitusių limfocitų skaičius bei nustatoma viena iš keturių LLL būdingų kaulų čiulpų pažeidimo formų (nodulinė, intersticinė, mišri ar difuzinė).
• Imunofenotipavimas. Tai tyrimas, leidžiantis išsamiau ištirti pakitusius limfocitus. Jis atliekamas naudojant imunocitometrijos (dar vadinamos tėkmės citometrija) metodus, kurių metu tiriamos molekulės, esančios ant ląstelių paviršiaus. Šio tyrimo metu kraujo arba kaulų čiulpų mėginių ląstelės yra leidžiamos per specialų prietaisą – tėkmės citometrą. Prieš tai ląstelės pažymimos tam tikrais antikūnais, kurie prisijungia tik prie jiems specifinių tam tikrų ląstelės paviršiaus molekulių. Ląstelėms keliaujant per tėkmės citometrą lazerio spindulių pagalba skaičiuojamos ląstelės, prie kurių ir prisijungė šie molekulėms specifiški antikūnai. Šis tyrimas parodo ar paciento limfocitai kilo iš vienos supiktybėjusios ląstelės (leukeminės) ar dėl kitų, t.y. nevėžinių priežasčių. Be to, jo metu galima nustatyti ir supiktybėjusių limfocitų tipą (B ar T limfocitai).

Imunoglobulinų koncentracijos tyrimai

Tai taip pat svarbus tyrimas, sergant LLL. Jo metu nustatoma antikūnų (imunoglobulinų), kurie dalyvauja organizmui kovojant su infekcija, koncentracija kraujo serume. Imunoglobulinus gamina B limfocitai, todėl LLL metu dėl jų negebėjimo atlikti savo normalias funkcijas, imunoglobulinų koncentracija kraujyje sumažėja. Didesnis imunoglobulinų koncentracijos sumažėjimas rodo labiau pažengusią ligą. Gali būti nustatoma atskirų imunoglobulinų klasių koncentracija (IgM, IgA, IgG) ar atliekama baltymų elektroforezė, kurios metu nustatomas bendras imunoglobulinų koncentracijos sumažėjimas (hipogamaglobulinemija).

Genetiniai tyrimai

Kai kurie žmogaus genetinės medžiagos – chromosomų – pokyčiai gali padėti gydytojui parinkti optimaliausią paciento gydymo metodą – t.y. tik atidų stebėjimą arba aktyvų gydymą. Dažniausiai LLL sergantiems pacientams atliekami citogenetiniai tyrimai (pvz.: FISH metodas). Gauti rezultatai padeda vertinti paciento prognozę bei numatyti atsaką į gydymą.

LLL stadijos

Remiantis kai kuriais veiksniais (limfocitų skaičiumi, limfmazgių ir blužnies dydžiu bei eritrocitų ar trombocitų skaičiaus sumažėjimu), LLL skirstoma į stadijas, kurios svarbios tiek numatant ligos eigą, tiek pasirenkant tinkamiausią gydymo planą. Naudojamos LLL stadijų sistemos:

Gydymas

LLL gydymas gali būti labai įvairus: nuo „stebėjimo ir laukimo“ taktikos iki intensyvios chemoterapijos ir/arba kaulų čiulpų transplantacijos. Gydymo būdo pasirinkimas priklauso nuo įvairių veiksnių: paciento amžiaus ir sveikatos būklės, ligos progresavimo greičio, ligos stadijos, nustatytų genetinių ypatumų.

Pacientai, kuriems nustatoma lėtai progresuojanti, simptomų nesukelianti LLL, gali būti atidžiai stebimi, dažnai atliekant kraujo tyrimus. Tokiu atveju, gydymas dažnai net nepradedamas, nes liga diagnozuojama vyresnio amžiaus asmenims, o paskui daugelį metų išvis nepasireiškia jokiais simptomais.

Gydymas dažniausiai skiriamas tiems pacientams, kuriems nustatoma pažengusi LLL, kuriuos vargina ligos simptomai ar stebimi reikšmingi kraujo rodiklių pokyčiai (ryškus limfocitų skaičiaus didėjimas, eritrocitų, trombocitų skaičiaus mažėjimas). Tokiais atvejais dažniausiai taikoma chemoterapija arba imunoterapija. Jeigu liga atspari gydymui chemoterapija arba po skirto gydymo liga atsinaujina, gali būti atliekama ir kaulų čiulpų transplantacija.

Stebėjimas ir laukimas

Ši taktika tinkama tiems pacientams, kurių kraujyje nustatomi tik minimalių pokyčių ir nėra ligos simptomų ar požymių. Pasirinkus šią taktiką, pacientai turi reguliariai lankytis pas gydantį gydytoją, kuris vertina kraujo tyrimų rezultatus ir stebi, ar nėra ligos progresijos. Jeigu šio periodo metu pacientas pradeda karščiuoti ar atsiranda kitų infekcijos požymių, svarbu kuo greičiau kreiptis į gydytoją. Jeigu nustatoma, kad liga ima progresuoti (blogėja kraujo rodikliai, pasireiškia simptomai), gali būti pradedamas gydymas.

Gydymas vaistais

Jeigu pacientams pasireiškia ligos simptomų, nustatomi blogi kraujo rodikliai (didelis limfocitų, sumažėjęs eritrocitų, trombocitų skaičius) ar kitų didelės rizikos žymenų, pradedamas gydymas vaistais. Gali būti skiriama chemoterapija arba taikinių terapija, naudojant monokloninius antikūnus. Gydymo metodo pasirinkimas priklauso nuo paciento sveikatos būklės, ligos stadijos ir nustatytų genetinių pokyčių. Liga gali būti gydoma vienu vaistu ar jų kombinacija.

Chemoterapija

Chemoterapija – tai gydymas vaistais, kurie naikina vėžines ląsteles arba stabdo jų augimą. Tai įprastas įvairių kraujo ir kitų vėžio gydymui naudojamas metodas, susijęs su padidėjusia tam tikrų komplikacijų rizika, nes chemoterapiniai preparatai veikia ne tik vėžines, bet ir sveikas, greitai besidauginančias organizmo ląsteles. Tai dažniausias pradinis LLL sergančių pacientų gydymo metodas.

LLL atveju, dažniausiai skiriami chemoterapiniai preparatai yra fludarabinas ir chlorambucilas. Fludarabinas yra leidžiamas į veną ir paprastai skiriamas jaunesnio amžiaus (iki 65 metų) asmenims. Vyresniems pacientams dažniau pasirenkamas gydymas geriamuoju chlorambucilu.

Kartais chemoterapiniai vaistai gali būti derinami su monokloniniu antikūnu rituksimabu – tai kombinuotas gydymas, kitaip dar vadinamas imunochemoterapija. Šis gydymo metodas gali būti veiksmingesnis pacientams, turintiems tam tikrų genetinių pokyčių.

Taikinių terapija

Tai gydymo būdas, kurio metu naudojami monokloniniai antikūnai. Pastarieji veikia tik tokias organizmo ląsteles (priešingai nei radioterapija ar chemoterapija, kurie veikia tiek sveikas, tiek vėžines ląsteles), kurių paviršiuje yra būtent jiems specifinių molekulių – antigenų, kurie jungiasi su monokloniniais antikūnais „rakto-spynos“ principu.

Imunoterapijoje dažniausiai vartojami vaistai: rituksimabas, ofatumumabas, alemtuzumabas. Pirmieji du preparatai veikia į leukeminių ląstelių CD20 molekules, o paskutinysis – į CD52. Šie vaistai (pvz., rituksimabas) gali būti vartojami kombinacijoje su kitais chemoterapiniais medikamentais (fludarabinu, ciklofosfamidu) arba vieni. Gydymas šiais vaistais pasirenkamas, kai liga atsinaujina arba kai nėra atsako į pradinį gydymą chemoterapija.

Kadangi šie vaistai neveikia sveikų organizmo ląstelių, jiems, palyginus su chemoterapija, būdingas mažesnis nepageidaujamų reiškinių skaičius. Tad tokia savybė kartais gali lemti būtent šio gydymo būdo pasirinkimą. Atliekant monokloninių antikūnų infuzijas į veną pacientui gali pasireikšti karščiavimas, šaltkrėtis, nukristi kraujo spaudimas, tačiau šie poveikiai yra trumpalaikiai ir greitai praeina.

Kaulų čiulpų transplantacija

Tai gydymo metodas, suteikiantis galimybę tam tikriems pacientams pasiekti ilgalaikę ligos remisiją. Paprastai kaulų čiulpų transplantacija atliekama pacientams, kuriems gydymas chemoterapiniais preparatais buvo neveiksmingas arba jei liga po gydymo atsinaujino. Visgi kaulų čiulpų transplantacija yra sudėtingas gydymo būdas, susijęs su nemaža įvairių komplikacijų rizika, todėl ją atlikti galima nevisiems LLL sergantiems pacientams. Transplantacija gali būti alogeninė arba autologinė, pastaroji atliekama taikoma žymiai rečiau.

• Alogeninė kaulų čiulpų transplantacija. Dažniausiai pacientams, sergantiems LLL, atliekama alogeninė kaulų čiulpų transplantacija. Jos metu naudojamos donoro kraujodaros kamieninės ląstelės, kurios pakeičia ligos pažeistus paciento kraujo kūnelius sveikomis kraujo ląstelėmis.Alogeninė kaulų čiulpų transplantacija yra sunkus gydymo būdas, susijęs su tam tikrų komplikacijų rizika, todėl ne visada gali būti taikomas vyresnio amžiaus pacientams, kurių sveikatos būklė neretai būna sunki dėl gretutinių ligų. Tokiais atvejais gali būti taikoma sumažinto intensyvumo transplantacija, kurios metu skiriamos mažesnės chemoterapijos dozės.
• Autologinė kaulų čiulpų transplantacija. Kai kuriems pacientams gali būti atliekama autologinė kaulų čiulpų transplantacija. Tokiu atveju panaudojamos paties paciento kraujodaros kamieninės ląstelės. Jos surenkamos prieš taikant intensyvią chemoterapiją. Nors šis gydymo būdas mažiau rizikingas už alogeninę kaulų čiulpų transplantaciją, tačiau jis susijęs ir su didesne ligos atsinaujinimo rizika. Taip yra dėl to, kad leukemija gali atsinaujinti iš paties paciento kamieninių ląstelių. Jis pasirenkamas kaip „gelbstintis“ metodas, padedantis atstatyti paciento kraujo kūnelių skaičių po labai intensyvios chemoterapijos.

Kiti gydymo būdai

Spindulinė terapija. LLL gydymui naudojama retai. Ji gali būti taikoma siekiant sumažinti didelius limfmazgius, kurie spaudžia gretimus organus, pvz., inkstus.

Splenektomija. Tai labai retais atvejais taikomas gydymo metodas, kurio metu chirurgiškai pašalinama blužnis. Atliekama, kai blužnis spaudžia gretimus organus arba kai blužnies dydžio ir funkcijos pokyčiai sąlygoja kraujo kūnelių skaičiaus mažėjimą.

Antibiotikoterapija. Bakterinės infekcijos, kurios dėl sutrikusios limfocitų funkcijos dažnai pasireiškia pacientams, sergantiems LLL, gydomos antibiotikais.

Kraujo komponentų perpylimai. Taikomi tik reikšmingai sumažėjus eritrocitų ar trombocitų skaičiui, ir/arba atsiradus specifiniams ląstelių deficito simptomams ar požymiams. Tuomet atitinkamai perpilama eritrocitų ar trombocitų masė.

Vertinant atsaką į gydymą naudojami tam tikri atsako į gydymą apibūdinimai:

• Pilna tėkmės citometru patvirtinta remisija – pilnos remisijos kriterijai ir nerandama leukeminių ląstelių tiriant tėkmės citometru.
• Pilna remisija – nėra limfmazgių, blužnies, kepenų padidėjimo, normalus leukocitų, trombocitų, hemoglobino kiekis, limfocitų kaulų čiulpuose <30%.
• Dalinė nodulinė remisija – pilnos remisijos kriterijai ir išliekantys limfocitiniai mazgai kaulų čiulpuose.
• Dalinis atsakas – >50% sumažėjęs limfocitų skaičius, limfmazgiai, kepenų ir/arba blužnies dydis.
• Stabili liga – neatitinka nei dalinio atsako, nei progresuojančios ligos kriterijų.
• Progresuojanti liga – >50% padidėjęs limfocitų skaičius, ar kepenys, ar limfmazgiai, ar blužnis.

Prognozė

LLL – nepagydoma liga, o spontaninis pasveikimas yra ypač retas. Nemažai daliai pacientų liga nepasireiškia simptomais ar požymiais, todėl ir gydymas tokiems pacientams ilgą laiką yra nereikalingas. Apskritai LLL gydymo rezultatai labai įvairūs ir priklauso nuo ligos stadijos, paciento sveikatos būklės bei kitų veiksnių, lemiančių ir didesnę ligos riziką. Manoma, kad nauji gydymo metodai (pvz., gydymas monokloniniais antikūnais) prailgina pacientų, sergančių LLL, išgyvenamumą.